El grupo Mitochondria, Health & Longevity, liderado por el Dr. Ian Holt, del Instituto de Investigación Sanitaria Biogipuzkoa, ha descrito un mecanismo hasta ahora desconocido sobre el papel que juega el manganeso en la regulación de la replicación del ADN mitocondrial. Este trabajo, desarrollado principalmente por la Dra. Amaia Lopez de Arbina y en colaboración con otros grupos de Biogipuzkoa e internacionales, ha sido publicado en la prestigiosa revista científica Nucleic Acids Research.
Hasta la fecha, era conocido que la replicación del ADN mitocondrial (ADNmt) ocurre en los puntos de contacto entre el retículo endoplasmático (la estructura celular que, entre otras funciones, se encarga de la formación de proteínas, y del metabolismo de lípidos) y las mitocondrias (estructuras que generan la mayoría de la energía celular). En estos puntos de contacto, denominados ERMCS, se ha reportado que la abundancia del retículo tubular (formado por la proteína RTN4) es proporcional a la tasa de síntesis del ADNmt. Asimismo, se sabía que el canal uniportador de calcio mitocondrial (MCU) es capaz de transportar tanto calcio como manganeso hacia el interior mitocondrial. Sin embargo, los mecanismos reguladores y los componentes proteicos específicos de esta comunicación no estaban bien definidos.
Así, este trabajo identifica al manganeso (Mn2+) como el mediador crítico y hasta ahora desconocido en regular la replicación del ADNmt. A través de una serie de experimentos en fibroblastos primarios (células derivadas de biopsias de piel humana) y neuronas humanas derivadas de células pluripotentes inducidas (iPSC), se ha demostrado que la biogénesis del ADNmt depende de la integridad de los contactos ERMCS y de la actividad del MCU, que actúa como el conducto para la entrada de Mn2+ desde el retículo endoplasmático a las mitocondrias. Un hallazgo fundamental en este estudio ha sido el papel de la proteína mitocondrial Superóxido Dismutasa 2 (SOD2) en este mecanismo. Más allá de su conocida función antioxidante, la SOD2 actúa como un relevo molecular esencial que dirige el Mn2+ entrante hacia los nucleoides mitocondriales (estructuras formadas entre el ADNmt y proteínas). A nivel molecular, el Mn2+ funciona como un interruptor biológico sobre la actividad de la ARN polimerasa mitocondrial (POLRMT), la principal encargada de la transcripción del ADNmt. El incremento de la concentración local de manganeso desestabiliza los complejos de elongación de la POLRMT necesarios para la transcripción, lo que desplaza el equilibrio de la transcripción hacia la replicación.
El hallazgo más prometedor de este trabajo es que la suplementación de manganeso es capaz de restaurar o «rescatar» la replicación del ADNmt incluso cuando las conexiones retículo-mitocondria están dañados o el canal MCU está bloqueado. Muchos problemas neurológicos que tradicionalmente se han atribuido a desequilibrios de calcio podrían deberse, igualmente, a una falta de disponibilidad de manganeso en las mitocondrias. Esto sugiere que el manganeso podría utilizarse como una herramienta para mantener la salud mitocondrial en pacientes donde las ERMCS y/o MCU fallan. Este hallazgo podría cambiar la forma en que se diagnostican y tratan ciertas afecciones, poniendo el foco en el manganeso y en la enzima SOD2 como mediadores críticos y, por lo tanto, podría ser beneficioso para pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas y trastornos del sistema motor.
En palabras del grupo investigador “es un honor haber demostrado, por primera vez, que el manganeso regula el metabolismo del ADN mitocondrial. Haber identificado mecanismos celulares hasta ahora desconocidos y proponer posibles vías de intervención para pacientes con enfermedades derivadas de alteraciones en los contactos retículo endoplásmico-mitocondria (ERMCS) es precisamente el tipo de avance que buscamos a través de la investigación traslacional”.
En este trabajo, ha colaborado el siguiente equipo investigador: Amaia Lopez de Arbina, Angelica Zamudio-Ochoa, Mikel Muñoz-Oreja, Diego Perez-Rodriguez, Laura Mosqueira-Martín, Rebecca Lasalandra, Marina Villar-Fernandez, Uxoa Fernandez-Pelayo, Laura Rodriguez-Gomez, Seungtae Lee, Francisco Gil-Bea, Nerea Osinalde, Ainara Vallejo-Illaramendi, Dmitry Temiakov, Antonella Spinazzola, Ian J Holt, que pertenecen a varios centro de investigación o instituciones: Biogipuzkoa, el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Thomas Jefferson University (PA, EEUU), UCL Queen Square Institute of Neurology (Londres, Reino Unido), Universidad del País Vasco e IKERBASQUE.
Este trabajo ha sido financiado por: el Gobierno Vasco, el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Programa de Investigación e Innovación Horizonte Europa de la Unión Europea, el Medical Research Foundation, el Instituto Nacional de Salud de EEUU (NIH), el Brain Research del Reino Unido, The Lily Foundation (Reino Unido), Universidad del País Vasco (EHU), IKERBASQUE y UCL Queen Square Institute of Neurology.
