Biogipuzkoa Osasun Ikerketa Institutuko Mitochondria, Health & Longevity taldeak, Ian Holt doktorea buru, manganesoak mitokondrietako DNAren erreplikazioaren erregulazioan duen zereginari buruz orain arte ezezaguna zen mekanismo bat deskribatu du. Lan hori Amaia Lopez de Arbina doktoreak gauzatu du batez ere, Biogipuzkoako eta nazioarteko beste ikerketa-talde batzuekin lankidetzan, eta Nucleic Acids Research aldizkari zientifiko ospetsuan argitaratu da.
Orain arte, ezaguna zen DNA mitokondrialaren (mtDNA) erreplikazioa erretikulu endoplasmatikoaren (beste funtzio batzuen artean proteinen sintesiaz eta lipidoen metabolismoaz arduratzen den egitura zelularra) eta mitokondrien (energia zelularraren gehiengoa sortzen duten egiturak) arteko kontaktu-puntuetan gertatzen dela. ERMCS izeneko kontaktu-puntu horietan, erretikulu tubularraren ugaritasuna (RTN4 proteinaz osatua) mtDNAren sintesi-tasarekiko proportzionala dela jakinarazi da. Era berean, jakina zen kaltzio mitokondrialaren kanal uniportateak (MCU) kaltzioaz gainera,manganesoa ere garraia dezakeela mitokondrien barrualdera. Hala ere, komunikazio-bide horren mekanismo erregulatzaileak eta osagai proteiko espezifikoak ez zeuden ondo definituta.
Horrela, lan honek manganesoa (Mn2+) identifikatu du mtDNAren erreplikazioa erregulatzeko bitartekari berri kritiko gisa. Ikerketa Fibroblasto primarioetan (giza azaleko biopsietatik eratorritako zelulak) eta induzitutako zelula pluripotenteetatik (iPSC) eratorritako giza neuronetan egindako hainbat esperimenturen bidez frogatu ahal izan da mtDNAren biogenesia ERMCS kontaktuen osotasunaren eta MCUren jardueraren mende dagoela, biak Mn2+-ren erretikulu endoplasmatikotik mitokondrietarako sarbide direlako. Ikerketako funtsezko aurkikuntza bat izan da Superoxido Dismutasa 2 (SOD2) proteina mitokondrialaren papera. Izan ere, funtzio antioxidatzaile ezagunetik haratago, SOD2k errelebo molekular gisa jokatzen du, eta mitokondrietara sartzen den Mn2+-a nukleoideetara (mtDNA eta proteinen artean eratutako egituretara) bideratzen du. Maila molekularrean, Mn2+-ak RNA polimerasa mitokondrialaren (POLRMT) jardueraren etengailu biologiko baten antzera funtzionatzen du, zeina mtDNAren transkripzioaren arduradun nagusia den. Manganesoaren kontzentrazio lokalaren hazkundeak POLRMTaren elongazio-konplexuak ezegonkortzen ditu, transkripziorako beharrezko direnak, eta horrek erreplikazio-transkripzio oreka aldatzen du erreplikazioaren alde.
Lan honen aurkikuntzarik esperantzagarrienetako bat da manganesoa suplementatzeak mtDNAren erreplikazioa berrezarri edo “erreskatatu” dezakeela, baita erretikulu-mitokondria konexioak kaltetuta daudenean edo MCU kanala blokeatuta dagoenean ere. Tradizioz, kaltzio-desorekei egotzi izan zaizkien arazo neurologiko asko, mitokondrietan manganeso nahikorik ez izatearen ondorio izan litezke. Horrek iradokitzen du manganesoa ERMCSek eta/edo MCUk huts egiten duten pazienteen osasun mitokondriala mantentzeko tresna eraginkorra izan litekeela. Aurkikuntza horrek aldatu egin dezake zenbait gaixotasun diagnostikatzeko eta tratatzeko modua, eta manganesoan eta SOD2 entziman jarri arreta, bitartekari kritiko diren heinean, gaixotasun neurodegeneratiboak eta sistema motorreko nahasmenduak dituzten gaixoentzat onurak ekar ditzakeelarik.
Ikertzaile taldearen hitzetan, “ohorea da lehen aldiz erakutsi izana manganesoak DNA mitokondrialaren metabolismoa erregulatzen duela. Orain arte ezezagunak ziren mekanismo zelularrak identifikatu izana eta erretikulu endoplasmiko-mitokondrien arteko kontaktu guneen (ERMCS) asaldurek eragindako gaixotasunak dituzten pazienteentzat interbentzio-bide posibleak proposatzea dira, hain zuzen ere, ikerketa translazionalaren bidez bilatzen ditugun aurrerapauso motak“.
Lan honetan Amaia Lopez de Arbina, Angelica Zamudio-Ochoa, Mikel Muñoz-Oreja, Diego Perez-Rodriguez, Laura Mosqueira-Martín, Rebecca Lasalandra, Marina Villar-Fernandez, Uxoa Fernandez-Pelayo, Laura Rodriguez-Gomez, Seungtae Lee, Francisco Gil-Bea, Nerea Osinalde, Ainara Vallejo-Illaramendi, Dmitry Temiakov, Antonella Spinazzola, Ian J Holt ikertzaileek parte hartu dute, hainbat ikerketa-zentro edo erakundetako kide direnak: Biogipuzkoa, Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Thomas Jefferson University (PA, AEB), UCL Queen Square Institute of Neurology (London, Erresuma Batua), Euskal Herriko Unibertsitatea eta IKERBASQUE.
Azkenik, lan hau finantzatu dute: Eusko Jaurlaritzak, Zientzia eta Berrikuntza Ministerioak, Europar Batasuneko Horizonte Europa Ikerketa eta Berrikuntza Programak, Medical Research Foundation-ek, AEBko Osasun Institutu Nazionalak (NIH), Erresuma Batuko Brain Researchek, The Lily Foundationek (Erresuma Batua), Euskal Herriko Unibertsitateak (EHU), IKERBASQUEk eta UCL Queen Square Institute of Neurology-k.
