Mecanismos y estrategias terapéuticas para restablecer la homeostasis proteica en la ELA/DFT: del estrés celular a la propagación patológica de TDP-43

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa letal caracterizada por la degeneración progresiva de las motoneuronas y por una compleja interacción de factores genéticos, ambientales y celulares. Esta complejidad se manifiesta en los pacientes con una sintomatología y desarrollo heterogéneo con una supervivencia entre los 2 y 5 años desde el inicio de los síntomas. A pesar de esta heterogeneidad, la enfermedad presenta un marcador histopatológico unificador: la presencia de inclusiones citoplasmáticas de TDP-43. Sin embargo, aunque se han identificado numerosos mecanismos relacionados con el desarrollo de la enfermedad, todas las estrategias terapéuticas testadas hasta el momento han fracasado. Por lo tanto, identificar nuevos mecanismos patológicos y desarrollar nuevas estrategias multidiana, en forma de nuevas entidades químicas (NCEs) o estrategias de reposicionamiento de fármacos debe ser prioritaria. Con este objetivo, la presente tesis doctoral industrial propone una teoría integrativa que vincula un mecanismo patológico emergente con un nuevo proceso relacionado con la propagación de la patología. Hemos diseñado, sintetizado y testado en modelos celulares humanos y modelos de Drosophila melanogaster de enfermedad una familia de NCEs, además de testar la eficacia de un fármaco de reposicionamiento para atacar el nuevo mecanismo patológico identificado.