El día 20 de junio se celebra el Día Mundial de la Distrofia Facioescapulohumeral. Para conocer esta enfermedad y la investigación que se realiza en el Instituto, hemos acudido a Pilar Camaño, responsable de la Plataforma de Diagnóstico Molecular.

Desde el año 2000 realizamos el estudio genético de la distrofia facioescapulohumeral tipo 1 (FSHD1) y somos el centro de referencia nacional para esta enfermedad. Se trata de la tercera enfermedad neuromuscular más común en el adulto, después de la distrofia de Duchenne y la distrofia miotónica con una prevalencia de 12:100.000. Esta distrofia se hereda de forma autosómica dominante, eso quiere decir que la descendencia tiene un 50% de probabilidades de heredarla, aunque existe entre un 10-30% de casos esporádicos, es decir, de novo. Es una distrofia muscular que muestra los primeros síntomas (debuta), normalmente entre los 10-20 años de edad y cuya evolución se da  de forma progresiva, con afectación asimétrica del territorio facio-escápulo-humeral.

El defecto genético se localiza en el brazo largo del cromosoma 4. En esta región se encuentra un fragmento polimórfico compuesto por repeticiones genéticas en tándem de 3,3 kilobases, denominadas D4Z4 (de 1 a 150 repeticiones).  Una persona sana tiene más de 10 repeticiones D4Z4, pero cuando ese fragmento tiene menos de 10 repeticiones y existe un entorno cromosómico permisivo en esa región, es cuando una persona tiene FSHD1.

Esta enfermedad tiene una parte genética pero también tiene otra parte epigenética, en la que entran en juego una serie de particularidades que propician el entorno cromosómico que llamamos permisivo, que hace que el gen llamado DUX4 que se encuentra en la última de las repeticiones, sea estable y se transcriba, siendo tóxica su proteína para la célula muscular. El gen DUX4 está activo en el desarrollo embrionario, pero luego se silencia en edad adulta, es decir, se reprime su función mediante el mecanismo epigenético llamado metilación. Cuando se dan estas características (menos de 10 repeticiones y entorno permisivo), la metilación no funciona de manera correcta y eso genera que el gen DUX4 se active.

Por otra parte, hay un 5% de pacientes que son negativos para la FSHD1, pero que tienen una clínica similar a los FSHD1. Estos pacientes tienen mutaciones normalmente en el gen SMCHD1 que se encuentra en el cromosoma 18. La función de este gen es evitar que se active la región D4Z4 del cromosoma 4 que hemos mencionado antes. Cuando hay mutaciones en este gen, no puede realizar su función, haciendo que se active el gen DUX4 y causando la FSHD2. Esta conexión entre el gen SMCHD1 y la FSHD se descubrió en el año 2012.

En el laboratorio realizamos el estudio genético de la FSHD1 que se hace mediante un método manual muy laborioso (extracción del ADN, digestión del ADN, electroforesis horizontal, Southern blot, hibridación y marcaje de la sonda, lavados de las membranas y revelado), y desde el 2014 realizamos el estudio genético también de la FSHD2.

Ser el centro de referencia nacional para la FSHD nos ha permitido estudiar más de 6.000 pacientes para FSHD1 tanto de hospitales como de centros privados nacionales, pero también internacionales (Bélgica, Finlandia, Francia, Reino Unido, Irlanda, Malta, Portugal, Irán, Israel, Turquía, Nueva Zelanda, Perú, Los Ángeles –Estados Unidos-), siendo positivos casi el 50%; y más de 250 pacientes para FSHD2 siendo positivos un 38% de los casos.

Desde que comenzamos con el estudio de la FSHD en el laboratorio hemos participado en varios proyectos de investigación y hemos realizado trabajos colaborativos con otros grupos internacionales punteros en FSHD que han culminado en 11 publicaciones relevantes a nivel del estudio genético y de las peculiaridades que tiene esta enfermedad en sus distintos mecanismos patológicos.

La FSHD en la actualidad no tiene cura, pero en los últimos años ha habido un número creciente de ensayos clínicos para probar distintas moléculas cuya diana terapéutica es el gen DUX4, ya que, como hemos comentado antes, es tóxica para el músculo. De cara a esos ensayos clínicos es muy importante que los pacientes tengan su estudio genético y estén bien caracterizados. Y para ello también es muy importante tener un registro nacional de pacientes de FSHD. Llevamos trabajando en este registro desde enero del 2022 (estamos dentro del Comité Científico de la Asociación FSDH-Spain) y este registro por fin se creó y está operativo desde noviembre del 2024.

Por otro lado, queremos mencionar a la FSHD-Spain, la Asociación de pacientes con FSHD cuya creación es bastante reciente (empezó a andar en el 2017), y en cuyos distintos congresos nacionales hemos participado, desde el primero que tuvo lugar en Burgos en el año 2018 hasta el último que ha tenido lugar el 4-5 de abril del 2025 en Madrid.

El poder colaborar en el diagnóstico de los pacientes con esta patología es muy importante y aporta un valor y una recompensa personal extra a nuestro trabajo.

Publicaciones:

  1. Ehrlich M, Jackson K, Tsumagari K, Camano P, Lemmers RJ. Hybridization analysis of D4Z4 repeat arrays linked to FSHD. Chromosoma 2007 Apr;116(2):107-16.
  2. Sistiaga A, Camaño P, Otaegui D, Ibáñez B, Ruiz-Martinez J, Martí-Massó JF, López de Munain A. Cognitive function in facioscapulohumeral dystrophy correlates with the molecular defect. Genes Brain Behav. 2009 Feb;8(1):53-9
  3. Lemmers RJ, van der Vliet PJ, Klooster R, Sacconi S, Camaño P, Dauwerse JG, Snider L, Straasheijm KR, van Ommen GJ, Padberg GW, Miller DG, Tapscott SJ, Tawil R, Frants RR, van der Maarel SM. A unifying genetic model for facioscapulohumeral muscular dystrophy. Science 2010 Sep 24;329(5999):1650-3
  4. de Greef JC, Lemmers RJ, Camaño P, Day JW, Sacconi S, Dunand M, van Engelen BG, Kiuru-Enari S, Padberg GW, Rosa AL, Desnuelle C, Spuler S, Tarnopolsky M, Venance SL, Frants RR, van der Maarel SM, Tawil R. Clinical features of facioscapulohumeral dystrophy 2. Neurology 2010 Oct 26;75(17):1548-54
  5. Sacconi S, Camaño P, de Greef JC, Lemmers RJ, Salviati L, Boileau P, Lopez de Munain Arregui A, van der Maarel SM, Desnuelle C. Patients with a phenotype consistent with facioscapulohumeral muscular dystrophy display genetic and epigenetic heterogeneity. J Med Genet. 2012 Jan;49(1):41-6.
  6. Lemmers RJ, Goeman JJ, van der Vliet PJ, van Nieuwenhuizen MP, Balog J, Vos-Versteeg M, Camano P, Ramos Arroyo MA, Jerico I, Rogers MT, Miller DG, Upadhyaya M, Verschuuren JJGM, Lopez de Munain A, BGM van Engelen BGM, Padberg GW, Sacconi S, Tawil R, Tapscott SJ, Bakker B, van der Maarel SM. Inter-individual Differences in CpG Methylation at D4Z4 Correlate with Clinical Variability in FSHD1 and FSHD2. Hum Mol Genet. 2015 Feb 1;24(3):659-69.
  7. van den Boogaard M, Lemmers RJ, Camano P,  van der Vliet PJ, Voermans N, van Engelen BG, López de Munain A, Tapscott SJ, van der Stoep N, Tawil R, van der Maarel Double SMCHD1 variants in FSHD2: the synergistic effect of two SMCHD1 mutations on D4Z4 hypomethylation and disease penetrance in FSHD2. Eur J Hum Genet. 2016 Jan;24(1):78-85
  8. Fernández-Torrón R, de Munain AL, Camaño P, García-Bragado F. Rapidly Reversible Winging Scapula. Arthritis Rheumatol. 2015 Sep;67(9):2502. doi: 10.1002/art.39202.
  9. Giacomucci G, Monforte M, Diaz-Manera J, Mul K, Fernandez Torrón R, Maggi L, CM Bettolo, Dahlqvist JR, Haberlova J, Camaño P, Gros M, Tartaglione T, Cristiano L, Gerevini S, Calandra P, Deidda G, Giardina E, Sacconi S, Straub V, Vissing J, Van Engelen B, Ricci E, Tasca G. Deep phenotyping investigation of FSHD2 by MRI: refining the FSHD-related disease spectrum. Eur J Neurol. 2020 Dec;27(12):2604-2615.
  10. Montagnese F, de Valle K, Lemmers RJLF, Mul K, Dumonceaux J, Voermans N; 268th ENMC workshop participants. 268th ENMC workshop – Genetic diagnosis, clinical classification, outcome measures, and biomarkers in Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD): Relevance for clinical trials. Neuromuscul Disord. 2023 May;33(5):447-462. doi: 10.1016/j.nmd.2023.04.005.
  11. Giardina E, Camaño P, Burton-Jones S, Ravenscroft G, Henning F, Magdinier F, van der Stoep N, van der Vliet PJ, Bernard R, Tomaselli PJ, Davis MR, Nishino I, Oflazer P, Race V, Vishnu VY, Williams V, Sobreira CFR, van der Maarel SM, Moore SA, Voermans NC, Lemmers RJLF. Best practice guidelines on genetic diagnostics of facioscapulohumeral muscular dystrophy: Update of the 2012 guidelines. Clin Genet. 2024 Apr 29. doi: 10.1111/cge.14533.